«Ген речи» FOXP2 оказался регулятором высокого уровня. Генетика речи Гены и речь ген спич

Питер Боргер и Роял Труман

Речь дает людям способность эффективно общаться и является, наверное, самой яркой чертой, отличающей людей от других живых существ. Однако некоторые люди рождаются с нарушенной и с задержкой развития речи. Этот синдром известен под названием специфическое расстройство речи (СРР). Дети, страдающие специфическим расстройством речи, намного задерживаются в речевом развитии и восприятии по сравнению со своими сверстниками, и это приводит к трудностям в обучении и чтении в школе. Не так давно в одной семье, в которой на протяжении трех поколений наблюдалось специфическое расстройство речи, был обнаружен поврежденный ген - FOXP2 . Этот же ген FOXP2 был обнаружен и у других людей, страдающих тем же расстройством. Люди, обладающие поврежденным геном FOXP2, чаще страдают специфическим расстройством речи, однако те же самые мутационные варианты не всегда приводят к этому расстройству, что свидетельствует о сложности генетики речи.

Исследователи института антропологии при Цюрихском университете использовали метод компьютерной палеоантропологии, чтобы произвести реконструкцию внешнего вида ребенка неандертальца на основании останков черепа (экспонат Гибралтар 2) и сравнительную характеристику костной системы и морфологии мягких тканей современных людей.

(Изображение взято с сайта de.wikipedia.org)

Вся последовательность ДНК человеческого гена FOXP2 расшифрована; недавно были расшифрованы и генетические гомологии шимпанзе, орангутанга, макак-резус и мыши. Белки FOXP2 у шимпанзе, гориллы и макаки-резус идентичны. Эти же белки у орангутанга и шимпанзе отличаются лишь двумя аминокислотами вне зон Q (зоны Q не принимаются во внимание, поскольку они подвержены быстрым мутациям из-за неустойчивых полимераз ДНК). По сравнению с этими пятью примерами, человеческая версия последовательности ДНК отличается двумя фрагментами. На рисунке 1 показано, что в аминокислотном остатке 304 у людей присутствует ‘N’, и ‘T’ у остальных пяти организмов; в аминокислотном остатке 326 ‘S’ присутствует у людей, и ‘N’ - у остальных пяти организмов. Эти две вариации аминокислот присутствуют во всех 226 исследованных человеческих образцах и являются типичным примером последовательности человеческого гена FOXP2. Таким образом, гены FOXP2 и белки могут быть использованы в качестве гена-индикатора - генетического механизма, различающего людей, приматов и другие виды животных (Рисунок 1).

Недавно проведенный анализ ДНК неандертальца, который, согласно эволюционной временной шкале, эволюционировал около 400 тысяч лет назад, продемонстрировал, что у них был в точности такой же белок гена FOXP2 (выделенный из последовательности ДНК), как и у современных людей , в том числе присутствуют совпадения N и S в позициях 304 и 326 соответственно. В дополнение к морфологическим и физиологическим доказательствам существования речевого тракта, который включает в себя и современную подъязычную костью, молекулярная биология предоставляет доказательства того, что неандертальцы имели все характеристики, необходимые для говорения на сложных языках. Таким образом, гены FOXP2, обнаруженные у неандертальцев, доказывают, что они были действительно Homo sapiens . Эти выводы вполне согласуются с позицией креационистов относительно того, что неандертальцы были людьми, жившими после Потопа на территории современной Европы и Азии.

Рисунок 1. Эти буквы называют ведущие 330 аминокислот белка гена FOXP2 у человека, шимпанзе, гориллы, орангутанга, макаки-резус и мыши. Эти последовательности аминокислот показывают два полиглутаминовых отрезка (выделены красным), отличающих последовательность аминокислот у человека от других представленных здесь млекопитающих (N в позиции 304 и S в позиции 326). Конечные 386 аминокислоты гена FOXP2 идентичны во всех видах и здесь не представлены. Эти последовательности представлены в книге Энарда и др.

Ссылки и примечания

Подпишись на рассылку

Речевой ген помогает перейти от одного этапа обучения, на котором происходит понимание и осмысление задачи, к другому, когда нужный навык выучивается до автоматического состояния.

Речевые способности обеспечиваются работой специального нейронного аппарата, а структура нейронных сетей зависит от генов, поэтому совершенно правильно было бы предположить, что у нас есть особые «гены речи». Однако до 2001 года учёные почти ничего не знали о том, какие гены влияют на речь. Ситуация изменилась после исследования одной семьи, члены которой страдали от дефектов речи, причём проблемы у них были не только с произношением, но и с синтаксисом, и с пониманием чужой речи. Оказалось, что в этой семье мутирован ген FOXP2 , который мгновенно стал «звездой» в научном мире.

Наша способность к речи возникла благодаря нескольким мутациям в речевом гене. (Фото H. ARMSTRONG ROBERTS / Corbis).

Стриатум в мозге человека. (Фото Википедия).

Вскоре выяснилось, что он отвечает не только за внятность речи: по-видимому, человек вообще научился говорить с помощью FOXP2 . Его, разумеется, обнаружили и у шимпанзе, но у них он отличался от человеческого по двум нуклеотидным «буквам» в ДНК; вероятно, мутации помогли превратить животные звуки в сложноструктурированную речь. В 2009 году был поставлен любопытный эксперимент: человеческий FOXP2 вводили в геном мышей, после чего последние, конечно, не начинали говорить человеческим голосом, но звуки, которые они издавали, заметно усложнялись. Дальнейшие исследования показали, что у мышей с человеческим геном речи менялась активность нейронов стриатума (или полосатого тела), который, среди прочего, вовлечён в процессы обучения. Более того, с этим геном увязали даже пресловутую женскую болтливость - после того, как оказалось, что уровень белка FOXP2 у девочек почти на треть выше, чем у мальчиков. Однако детали того, как этот ген помогает нам освоить речь, оставались во многом неясными.

У нас и у животных обучение происходит в два этапа. На первом задача разбивается на несколько шагов, которые мы постепенно учимся выполнять. В случае, например, с ездой на велосипеде мы берём в руки руль (и стараемся держать его ровно), затем ставим ноги на педали, а потом начинаем их вращать. Поначалу эта последовательность действий требует от нас полной концентрации, но со временем начинается «бессознательная» часть обучения, когда мы учимся ездить всё лучше и лучше, просто повторяя все вышеописанные действия. То же самое происходит и с выучиванием языка: сначала мы концентрируемся на произношении и смысле отдельных слов, потом же речь приобретает всё большую беглость, и, в конце концов, мы можем произнести «добрый день» на автомате, не задумываясь, как и что мы говорим.

Исследователи из (США) решили выяснить, какому из этапов обучения нужен речевой ген FOXP2 . В эксперименте обычные мыши и мыши с человеческим геном должны были найти пройти лабиринт, чтобы получить угощение. «Очеловеченные» животные быстрее понимали, каким маршрутом было бы быстрее добраться до еды, однако, когда лабиринт организовывали так, чтобы этапы обучения можно было разделить и понаблюдать отдельно друг от друга, никакой разницы между мышами не было.

Тогда возникла гипотеза, что речевой ген помогает переключаться между разными фазами обучения. Дальнейшие опыты, описанные в статье в Proceedings of the National Academy of Sciences , это предположение подтвердили: мыши, освоившие пошаговый этап задания, быстрее переключались на фазу обучения повторением, если в их геном вводили человеческий FOXP2. Эффект удалось увидеть и на клеточном уровне: в полосатом теле за разные этапы обучения отвечают разные зоны, и та, что отвечала за обучение путём повторения, у мышей с человеческим геном активировалась эффективнее.

То есть можно сказать, что человеческий вариант гена FOXP2 (возникший, как считается, около 200 тыс. лет назад) открыл нашим предкам обучение путём повторения - человек не просто мог произнести слово и понять его значение, но воспроизведение этого слова стало автоматическим. Расширившиеся возможности общения в коллективе помогали выживать отдельным индивидуумам, так что новая версия гена получила эволюционное преимущество. Впрочем, вряд ли развитие речи у человека произошло «по воле» лишь одного гена. Очевидно, тут задействована целая генетическая сеть, в которой FOXP2 - лишь одно из звеньев. Так, год назад исследователи из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса (США) опубликовали статью, в которой описывали зависимый от FOXP2 ген SRPX2 , контролирующий динамику межнейронных соединений в речевом центре мозга. Стоит также заметить, что в описанных опытах с геном FOXP2 оценивалась способность мышей к обучению вообще, так что, вероятно, этот ген и у человека может иметь отношение не только к речевым способностям.

Речь – функция мозга, которая присуща только человеку. Но обладал ли ею неандерталец? Последние «прочтения» аминокислотной последовательности белкового продукта гена речи говорят о том, что, по крайней мере, развитой речи у обитателей долины реки Неандер, притока Рейна, не было.

Все началось более 10 лет назад, когда в Англии была описана семья КЕ, три поколения представителей которой страдают расстройством речи и языка в более общем смысле этого слова. Мало того, что они говорили «улица Койкого», они к тому же изменяли порядок слов в предложении, что в английском просто недопустимо. При этом уровень их интеллекта в целом особенно не страдал.

Хромосомные исследования членов семьи позволили выявить ту зону, в которой предположительно располагался дефектный ген. Исследовательница, которая впервые описала семью КЕ, описала и 5-летнего мальчика со сходными нарушениями речи. Хромосомный анализ позволил выявить транслокацию (т.е. «перескок») участка 5-й хромосомы на 7-ю, в результате которой один из генов просто «разломился» пополам.

Ген назвали «Спич», что по-английски означает «речь». Он кодирует белок, который является важным регулятором генной активности. Повреждение гена приводит к точечной замене аргинина на гистидин в первичной структуре белка.

Статья в журнале Nature , посвященная описанию гена речи, была опубликована в октябре 2001 г. И вот в середине августа 2002 г. журнал вновь обратился к этой теме, опубликовав статью С.Паабо из Лейпцигского Института эволюционной антропологии.

В свое время Паабо прославился выделением и секвенированием ДНК мумии. На этот раз он секвенировал белки гена речи у человекообразных обезьян, человека и макак-резус. Предки человекообразных и макак разошлись друг с другом примерно 70 млн лет назад. Математический анализ последовательностей аминокислот показал, что человеческая версия гена речи фиксировалась 120 тыс. лет назад и никак не раньше 200 тыс. лет назад.

Какие же преимущества давала человеческая форма гена? Вполне возможно, что именно развитие речевой коммуникации как наиболее информоемкой и требующей минимума энергии стало тем преимуществом, которое позволило современному человеку «совладать» со своими неандертальскими братьями.

По материалам

Nature , 2001, № 6855, р. 519
Science , 2002, № 5540, р. 32; № 5584, р. 1105

Несмотря на разнообразные трюки, которые умеют проделывать лабораторные мыши, ученые всё пытаются расширить арсенал фокусов своих подопечных. Сверхвыносливые, сверхсильные, сверхбыстрые, сверхустойчивые или, наоборот, сверхвосприимчивые к самым опасным заболеваниям - на этом список генетически приобретенных по воле учёных способностей не ограничивается.

Вольфганг Энард из лейпцигского Института эволюционной антропологии имени Макса Планка и его коллеги поставили перед собой практически неразрешимую задачу - научить мышей говорить.

Ну или хотя бы пересадить мышам человеческую версию гена речи Foxp2.

У мышей, да и других зверей, в том числе и приматов, этот ген, а точнее, последовательность ДНК, кодирующая транскрипционный фактор Foxp2, тоже есть, но отличается от человеческой двумя точечными мутациями. Считается, что именно эти мутации дали человеку уникальную способность как говорить, так и различать речь. В оценках возраста этой мутации ученые расходятся - от 100 до 500 тысяч лет. Вопрос возраста и эволюции Foxp2 стал даже чуть ли не главной темой в обсуждении расшифрованного недавно генома неандертальцев.

Однако эффекты этого транскрипционного фактора пока остаются непонятными. Очевидно, что такой сложный процесс, как речь, не может обеспечиваться всего лишь одним геном, необходимо соответствующее строение дыхательных путей и голосовых связок. Кроме того, головной мозг и орган слуха должны быть способны эту самую речь воспринимать и различать. Foxp2 как нельзя лучше подходит на роль «регулятора» - ведь это транскрипционный фактор, регулирующий работу самых разнообразных генов (каких - до конца неизвестно). То есть одной мутации в гене Foxp2 достаточно, чтобы изменить строение, свойства и функции одновременно в нескольких тканях - будь то нервная или дыхательная система.

Foxp2 стал «геном речи» относительно недавно: в конце прошлого века выяснилось, что именно его мутации - причина врожденных дефектов восприятия речи.

А вот механизм действия, равно как и все функции этого фактора, до сегодняшнего дня оставались неизвестными. Забегая вперед, скажем, что и после работы Энарда осталось много вопросов, хотя ученым и удалось описать эффекты человеческой версии Foxp2 на мышах. Авторы публикации в Cell, перечисление которых вместе с институтами заняло всю первую страницу статьи, попытались ответить сразу на два вопроса: какова роль Foxp2 в целом и в чем отличие эффектов человеческого Foxp2 от мышиного.

Для этого им пришлось сначала вывести мышей гетерозиготных по этому гену - Foxp2wt/ko (wild type/knockout), то есть один вариант этого гена был «диким» - мышиным, а второй - выключен совсем. В дополнение к этой группе ученые получили и мышей Foxp2hum/hum (human), у которых в обеих позициях стоял человеческий вариант гена. После чего Энард и коллеги, среди которых был и «главный специалист» по геному неандертальца Сванте Пеэбо, оценили мышей почти по трём сотням физиологических критериев.

«Очеловеченные» мыши так и не научились говорить и даже отличались меньшей секрецией дофамина и угасшим исследовательским энтузиазмом, зато издавали количественно отличающиеся ультразвуки.

Отсутствие же одной копии гена приводило к абсолютно противоположному эффекту, что лишний раз доказывает роль человеческой версии Foxp2 во всех наблюдаемых феноменах. Причина этих отличий - в базальных ядрах конечного мозга. Именно здесь происходит перенаправление сигналов от коры больших полушарий к мышцам, и здесь же «замыкаются» многие рефлексы. Снижение активности в поиске и изучении новых объектов объясняется низким уровнем дофамина - медиатора удовольствия, стимулирующего к подобному поведению.

Что же касается главной темы для обсуждения - влияния на речь, то здесь большая часть отличий оказалась незначимой, хотя авторы и смогли найти небольшую разницу:

«гуманизированные» мыши оказались склонны издавать больше отдельных звуков и использовали для этого меньшие пиковые частоты по сравнению с нокаутными по одному из генов.

Впрочем, это демонстрирует лишь роль конкретной человеческой версии, а не Foxp2 в целом.

Судя по всему, Foxp2 оказывает наибольшее воздействие на распознавание речи и звуков, а так же на центральную регуляцию речи. Самое интересное так и не научившиеся говорить при жизни мыши рассказали учёным уже после препарирования:

У «очеловеченных» мышей средняя длина коротких отростков нервных клеток - дендритов - оказалась на 22% больше.

Это способствует образованию большего количества контактов между клетками, а следовательно, и более эффективной работе нервной системы и, в частности, слухового анализатора.

Тем самым Энард в очередной раз подтвердил тот факт, что эволюция в рамках такой совершенной группы, как звери, шла в основном благодаря транскрипционным факторам, а не генам в привычном понимании этого слова. Осталось ещё поискать Foxp2 у попугаев, и вопрос о его роли будет окончательно разрешен.

Сравнение целых геномов разных видов помогло разобраться в том, почему люди и шимпанзе столь отличаются друг от друга, несмотря на большое сходство их геномов. За последние годы были секвенированы геномы тысяч видов (в основном микроорганизмов). Оказалось, что наибольшее значение имеет то, в какой именно части генома происходят изменения, а не общее их количество. Другими словами, для создания нового вида не нужно сильно изменять геном. Для того чтобы наш общий с шимпанзе предок превратился в человека, не было необходимости ускорять ход молекулярных часов в целом. Секрет состоял в том, чтобы быстро внести изменения в те места, где они окажут значительное влияние на функционирование всего организма. Таким примером, наряду с последовательностью HAR1 , является быстроизменяющаяся последовательность, содержащееся в гене FOXP2.

Известно, что она связана с речью: в 2001 г. было показано, что люди, несущие мутации в этом гене, не способны производить некоторые быстрые движения мышц лица, необходимые для артикуляции слов, несмотря на то что они обладают нормальными когнитивными речевыми способностями. В норме данная последовательность имеет несколько отличий от аналогичной у шимпанзе: две замены нуклеотидов, изменивших ее белковый продукт, и множество других замен, которые, видимо, повлияли на то, как, когда и где этот белок используется в теле человека.

Недавнее открытие пролило некоторый свет на вопрос о том, когда у гоминидов появилась пригодная для речи версия FOXP2. В 2007 г. ученые из Института эволюционной антропологии Макса Планка в Лейпциге секвенировали FOXP2, извлеченный из останков неандертальцев , и обнаружили, что эти вымершие люди обладали современной человеческой версией этого гена. Вполне вероятно, что они могли разговаривать так же, как и мы. Новейшие оценки времени обособления эволюционных линий неандертальцев и современного человека указывают на то, что новая форма FOXP2 появилась не позднее полумиллиона лет назад. Однако большинство признаков, отличающих человеческую речь от звуковой коммуникации у других животных, обусловлены не физическими данными, а